УДК  617.713-616.523:616-036.65:612.017.11

http://doi.org/10.31288/oftalmolzh202051320

Уровень провоспалительных (TNF-α и IL -6)   и противовоспалительных интерлейкинов  (IL -10, IL- 4) в сыворотке крови у больных  в зависимости от частоты рецидивирования офтальмогерпеса 

Н. И. Храменко, канд. мед. наук; Т. Б. Гайдамака, д-р мед. наук; Г. И. Дрожжина, д-р мед. наук, проф.; Л. Н. Величко, д-р мед. наук

ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова НАМН Украины»; Одесса (Украина)

E-mail: khramenkon@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:Храменко Н.И.Уровень провоспалительных (TNF-α и IL -6)   и противовоспалительных интерлейкинов  (IL -10, IL- 4) в сыворотке крови у больных  в зависимости от частоты рецидивирования офтальмогерпеса  /  Н.И.Храменко, Т.Б.Гайдамака, Г.И.Дрожжина, Л.Н.Величко // Офтальмол. журн. — 2020. — № 5. — С. 13-20.  http://doi.org/10.31288/oftalmolzh202051320

Актуальность. Герпетический кератит (ГК) является основной причиной слепоты в мире вследствие патологии роговицы. Применяемые методы лечения рецидивирующих форм герпетических инфекций (ГИ) дают временные ремиссии, профилактика и прогнозы развития заболевания противоречивы. Это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы. Механизм рецидивирования стромального ГК полностью не раскрыт, так как характеризуется сложностью патофизиологических механизмов, взаимоотношений иммунных факторов, в том числе и регуляции экспрессии цитокинов. 

Цель. Исследовать уровень провоспалительных (TNF-α и IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4) сыворотке крови у больных рецидивирующим офтальмогерпесом (стромальный герпетический кератит) в разные периоды течения заболевания в зависимости от частоты рецидивирования.

Материал и методы: исследование прошли 33 пациента с рецидивирующим стромальным герпетическим кератитом (СГК), находящиеся на стационарном лечении в отделении патологии роговицы Института глазных болезней и тканевой терапии им В.П.Филатова. Определение интерлейкинов - IL-4, IL-6, IL-10 и фактора некроза опухоли a (TNF-α) в сыворотке крови: у 15 человек с редко рецидивирующим течением СГК (не более 1 раза в год) и у 18 человек - с часто рецидивирующим (рецидив более 1 раза в год) течением СГК проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов для количественного определения концентрации интерлейкинов. Оценку результатов осуществляли фотометрически (микропланшетный иммуноферментный анализатор «Stat Fax 2100», США). Использовали референтные значения нормы, приведенные в инструкции для данных реагентов.

Результаты. Выявлена повышенная экпрессия провоспалительного цитокина TNF-α не только в период рецидива СГК- в 5,6 раз в среднем, но и в период ремиссии: при частых рецидивах – в 2,6 раза, при редких рецидивах – в 4 раза выше нормы, что подтверждает наличие воспалительного процесса без явной клинической картины. При рецидиве уровень экспрессии TNF-α повысился равновелико в среднем на 50% в группах как с редко-, так и часто рецидивирующим течением. Уровень экспрессии IL-6 при ремиссии рецидивирующего СГК не отличается от нормы, а в период рецидива выше в 3 раза, различий между группами с редко- и часто-рецидивирующим процессом не определяется. При редко рецидивирующем СГК уровень IL-4 при рецидиве и ремиссии в 8,5 раз выше нормы. При часто рецидивирующем процессе в период рецидива уровень Il-4 на 39% выше, чем при рецидиве редкорецидивирующего процесса. При часто рецидивирующем стромальном ГК IL-4 в 22,5 раза выше нормы. При течении ГК с редкими рецидивами экспрессия интерлейкина IL-10 в период ремиссии и рецидива не имеет различий и в среднем выше нормы на 24%. При часторецидивирующем ГК уровень IL-10 в крови при ремиссии и рецидиве выше на 74%, чем в группе с редкими рецидивами СГК, что в 2 раза выше значений нормы.

Заключение. Выявлено различие в экспрессии цитокинов при разной частоте рецидивирования СГК: часторецидивирующий СГК характеризуется особенностями регуляции экспрессии цитокинов, что выражается снижением уровня экспрессии TNF-α, повышением уровня экспрессии провоспалительного IL-6 и противовоспалителных интерлейкинов IL-10 и IL-4 и может отражать аутоиммунный механизм воспалительного ответа при таком течении ГК.

Ключевые слова: стромальный герпетический кератит, цитокины, TNF-α и ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-4

 

Литература 

1.Darougar S., Wishart M.S., Viswalingam N.D. Epidemiological and clinical features of primary herpes simplex virus ocular infection // Br J Ophthalmol. – 1985. – Jan; 69(1). – Р.2-6.

2.Черевко Н.А. Иммунологические механизмы реактивации герпетической инфекции и ее связь с аллергопатологией. Дисс. ... д-ра мед. наук. 14.03.03. – 2012. –Томск. 

3.Gaddipati S., Estrada K., Rao P., Jerome A. D., Suvas S. IL-2/anti-IL-2 antibody complex treatment inhibits the development but not the progression of herpetic Stromal Keratitis // The Journal of Immunology. – 2015. – Vol.194(1). – P.273–282. 

4.Tang Q., Chen W., Hendricks R.L. Proinflammatory functions of IL-2 in herpes simplex virus corneal infection // J Immunol. – 1997. – Vol.158(3). – P.1275-832. 

5.Karasneh G.A., Shukla D. Herpes simplex virus infects most cell types in vitro: clues to its success // Virol J. – 2011. – Vol. 26 (8). – P.481

6.Miller C.S., Danaher R.J., Jacob R.J. Мolecular aspects of herpes simplex virus I latency, reactivation, and recurrence // Crit Rev Oral Biol Med. – 1998. – Vol. 9(4). – P.541-62.

7.Staats H.F., Lausch R.N. Cytokine expression in vivo during murine herpetic stromal keratitis. Effect of protective antibody therapy. J Immunol. 1993 Jul 1; 151(1):277-83.

8.Thomas J., Gangappa S., Kanangat S., Rouse B.T. On the essential involvement of neutrophils in the immunopathologic disease: herpetic stromal keratitis. J Immunol. 1997;158:1383–1391,

9.Tsatsos M, MacGregor C., Athanasiadis I., Moschos M.M., Hossain P., Anderson D. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents // Clin Exp Ophthalmol. – 2016. – Vol. 44(9). – P. 824-837.

10.Liesegang T.J. Ocular herpes simplex infection: pathogenesis and current therapy // Mayo Clin Proc. – 1988. – Vol. 63. – P.1092–105.

11.Frank G.M., Buela K.A., Maker D.M., Harvey S.A., Hendricks R.L. Early responding dendritic cells direct the local NK response to control herpes simplex virus 1 infection within the cornea // J Immunol. – 2012. – Vol.188. – P.1350–1359. 

12.Zhang J., An J. Cytokines, inflammation, and pain // International Anesthesiology Clinics. – 2007. – Vol.45(2). – P.27–37.

13.Azher T.N., Yin X.T., Stuart P.M. Understanding the Role of Chemokines and Cytokines in Experimental Models of Herpes Simplex Keratitis // J Immunol Res. – 2017. – 7261980. Epub 2017 Apr 9. doi: 10.1155/2017/7261980.

14.Daheshia M., Kanangat S., Rouse B.T. Production of key molecules by ocular neutrophils early after herpetic infection of the cornea // Exp Eye Res. – 1998. – Vol.67. – P. 619–24. 

15.Suryawanshi A., Veiga-Parga T., Rajasagi N.K. et al. Role of IL-17 and Th17 cells in herpes simplex virus-induced corneal immunopathology // J Immunol. –2011. – Vol. 187(4). – P.1919-30. 

16.Molesworth-Kenyon S. J., Yin R., Oakes J. E., Lausch R. N. IL-17 receptor signaling influences virus-induced corneal inflammation // Journal of Leukocyte Biology. – 2008. – Vol.83(2). – P.401–408.

17.Biswas P.S., Banerjee K., Kinchington P.R., Rouse B.T. Involvement of IL-6 in the paracrine production of VEGF in ocular HSV-1 infection // Experimental Eye Research. – 2006. – Vol.82(1). – P.46–54. 

18.Yan X.T., Zhuang M., Oakes J.E., Lausch R.N. Autocrine action of IL-10 suppresses proinflammatory mediators and inflammation in the HSV-1-infected cornea // Journal of Leukocyte Biology. – 2001. – Vol. 69(1). – P.149–157.

19.Tumpey T.M., Cheng H., Cook D.N., Smithies O., Oakes J.E., Lausch R.N. Absence of macrophage inflammatory protein-1α prevents the development of blinding herpes stromal keratitis // Journal of Virology. – 1998. – Vol. 72(5). – P.3705–3710.

20.Tang Q., Hendricks R. L. Interferon gamma regulates platelet endothelial cell adhesion molecule 1 expression and neutrophil infiltration into herpes simplex virus-infected mouse corneas // The Journal of Experimental Medicine. – 1996. – Vol.184(4). – P.1435–1447. 

21.Jan X.T., Zhuang M., Oakes J. E., Lausch R. N. Autocrine action of IL-10 suppresses proinflammatory mediators and inflammation in the HSV-1-infected cornea // Journal of Leukocyte Biology. – 2001. – Vol.69(1). – P.149– 157. 

22.Tumpey T.M., Cheng H., Yan X.T. et al. Chemokine synthesis in the HSV-1 infected cornea and its suppression by interleukin-10 // J Leukoc Biol. – 1998. – Vol.63. – P.486-92.

23.Suryawanshi A., Mulik S., Sharma S., Reddy P.B., Sehrawat S., Rouse B.T. Ocular neovascularization caused by herpes simplex virus type 1 infection results from breakdown of binding between vascular endothelial growth factor A and its soluble receptor // Journal of Immunology. – 2011. – Vol.186(6). – P.3653–3665. 

24.Bock F., Maruyama K., Regenfuss B., Hos D. et al. Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases // Prog Retin Eye Res. – 2013. – Vol.34. – P.89-124.

25.Wuest T.R., Carr D. J. VEGF-A expression by HSV-1-infected cells drives corneal lymphangiogenesis // The Journal of Experimental Medicine. – 2010. –Vol. 207(1). – P.101–115. 

26.Lobo A.M., Agelidis A.M., Shukla D. Pathogenesis of herpes simplex keratitis: The host cell response and ocular surface sequelae to infection and inflammation // Ocul Surf. – 2019. – Vol. 17(1). – P.40-49.

27.Дербасова Н.Н. Особенности иммунных нарушений при герпетической инфекции глаз и клинико-иммунологическая эффективность различных схем терапии. – Aвтореф. дисс. ... канд. мед. наук. 14.00.36. – Владивосток, 2007.

28.West D.M., Del Rosso C.R., Yin X.T., Stuart P.M. CXCL1 but not IL-6 is required for recurrent herpetic stromal keratitis // J Immunol. – 2014. – Vol.192(4). – P.1762-1767. 

29.Sekine-Okano M., Lucas R., Rungger D. et al. Expression and release of tumor necrosis factor-alpha by explants of mouse cornea // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 1996. – Vol.37. – P.1302–10.

30.Keadle T.L., Usui N., Laycock K.A., Miller J.K., Pepose J.S., Stuart P.M. IL-1 and TNF-alpha are important factors in the pathogenesis of murine recurrent herpetic stromal keratitis // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2000. – Vol.41 (1). – P.96-102. 

31.Minagawa H., Hashimoto K., Yanagi Y. Absence of tumour necrosis factor facilitates primary and recurrent herpes simplex virus-1 infections // J Gen Virol. – 2004. – Vol. 85. – P.343–347. 

32.Fenton R.R., Molesworth-Kenyon S., Oakes J.E., Lausch R.N. Linkage of IL-6 with neutrophil chemoattractant expression in virus-induced ocular inflammation // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2002. – Vol. 43. – P.737–43.

33.Ghiasi H., Cai S., Slanina S.M., Perng G.C. et al. The role of interleukin (IL)-2 and IL-4 in herpes simplex virus type 1 ocular replication and eye disease // J Infect Dis. – 1999. – Vol.179. – P.1086–93.

34.Sarangi P.P., Sehrawat S., Suvas S., Rouse B.T. IL-10 and natural regulatory T cells: two independent anti-inflammatory mechanisms in herpes simplex virus-induced ocular immunopathology // J Immunol. – 2008. – Vol. 180(9). – P.6297-306.

35.Atan D., Fraser-Bell S., Plskova J., Kuffova L. et al. Cytokine polymorphism in noninfectious uveitis // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2010. – Vol.51(8). – P.4133-42.

36.Ghasemi H., Ghazanfari T., Yaraee R. et al. Roles of IL-10 in ocular inflammations: a review // Ocul Immunol Inflamm. – 2012. – Vol. 20. – P.406–418. 

37.Abu El-Asrar A.M., Berghmans N., Al-Obeidan S.A. et al. Expression of interleukin (IL)-10 family cytokines in aqueous humour of patients with specific endogenous uveitic entities: elevated levels of IL-19 in human leucocyte antigen-B27-associated uveitis // Acta Ophthalmol. – 2019ю – Vol.97(5). – e780-e784. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, которые могли бы повлиять на их мнение относительно предмета или материалов, описанных и обсуждаемых в данной рукописи. 

Поступила 22.06.2020