УДК  617.735

http://doi.org/10.31288/oftalmolzh20202311

 

Роль поліморфних варіантів генів   -174 G/C IL6 та -1082G/A і -592C/A IL10 у патогенезі кератоконуса та розвитку рецидивуючих ерозій  при гратчастій дистрофії рогівки у пацієнтів з України

Л. А. Лівшиць 1, д-р біол. наук, професор;  Г. І. Дрожжина 2, д-р мед. наук, професор;  А. М. Кучеренко 1, О. В. Івановська 2, канд. мед. наук;  Т. Б. Гайдамака 2, д-р мед. наук; О. В. Городна 1, К. В. Середа 2

1 Інститут молекулярної біології і генетики НАН України;  Київ (Україна)

2 ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В.П. Філатова НАМН України»; Одеса (Україна)

E-mail: livshits@edu.imbg.org.ua

КАК ЦИТИРОВАТЬ: Лівшиць Л. А. Роль поліморфних варіантів генів   -174 G/CIL6 та -1082G/A і -592C/AIL10 у патогенезі кератоконуса та розвитку рецидивуючих ерозій  при гратчастій дистрофії рогівки у пацієнтів з України / Л. А.Лівшиць, Г. І.  Дрожжина, А. М. Кучеренко, О. В. Івановська, Т. Б. Гайдамака, О. В. Городна, Е. В. Середа // Офтальмол. журн. – 2020. – № 2. – С. 3-11. http://doi.org/10.31288/oftalmolzh20202311

 

Вступ. Кератоконус (КК), ектазія рогівки, є мультифакторним захворюванням зі спадковою схильністю, яке зустрічається у 1:2000 населення. Гратчаста дистрофія строми рогівки є найбільш поширеним в Україні типом (40,2%) серед інших видів спадкових дистрофій – моногенних захворювань, зумовлених мутаціями в гені  TGFBI з варіюючими фенотиповими клінічними проявами. 

Мета: з’ясувати роль поліморфних варіантів генів -174 G/C IL6 та -1082G/A і -592C/A IL10  як факторів спадкової схильності до розвитку кератоконусу, а також рецидивуючих ерозій у пацієнтів з гратчастою дистофією  рогівки з України.

Матеріал і методи. Офтальмологічне дослідження проводили з використанням біомікроскопії, офтальмоскопії, кератотопографії, пахіметрії, дистанційної біометрії, гоніоскопії, тонометрії. Генотипування за поліморфними варіантами генів -174 G/C IL6, -1082G/A і -592C/A IL10  проводили з використанням аналізу рестрикції фрагментів продуктів ПЛР на ДНК-матриці послідовності відповідних поліморфних локусів. Для статистичного аналізу використовували  Fexact-тест.

Результати. Встановлено, що частота гомозигот (АА) за IL10 rs1800896  була вищою серед хворих з КК (0,25) порівняно з частотою таких індивідів у контрольній групі (0,19). Частота гомозигот (CC) серед хворих з кератоконусом (0,18)  за поліморфним локусом -174 G/C гена IL6 була нижче у порівнянні з частотою індивідів з таким генотипом в контрольній групі (0,22). Отримані дані не досягають порогу значущості, але вказують на тенденцію до асоціації поліморфних варіантів -1082G/A IL10 та -174 G/C гена IL6 з ризиком розвитку кератоконуса. В свою чергу, частота носіїв алеля C гена IL6 у пацієнтів з гратчастою дистрофією і рецидивуючими ерозіями (0,78) була достовірно вищою (р<0,05),  ніж серед індивідів з контрольної групи (0,66).  Також в групі пацієнтів з рецидивуючими ерозіями частота  (0,48) носіїв алеля A гена IL10 rs1800872  достовірно (р<0,05)  перевищувала частку носіїв цього алеля (0,33) в контрольній групі.

Висновок. За результатами проведених досліджень встановлено, що поліморфізми -174G/С гена IL6, -592С/A rs1800872 та -1082G/A rs1800896 гена IL10 разом з генами-детермінаторами створюють кумулятивний ефект модифікаторів клінічного фенотипу при кератоконусі та гратчастій дистрофії рогівки.

Ключові слова:  кератоконус, гратчаста дистрофія рогівки, рецидивуючі ерозії, клінічний фенотип, поліморфізм генів інтерлейкінів, спадкова схильність

 

Література

1.Kennedy, R.H., Bourne, W.M., Dyer, J.A. A 48-year clinical and epidemiologic study of keratoconus // Am. J. Ophthalmol. – 1986. – Vol.101. – P.267–273.

2.Дронов М.М. Кератоконус (виды, этиология, патогенез). Часть I / М.М. Дронов,  Ю.И. Пирогов // Офтальмохирургия и терапия. – 2002. – №2. – С. 33-37.

3.Севостьянов Е.Н. Кератоконус (этиология, патогенез, медикаментозное лечение): учебное пособие / Е.Н. Севостьянов, Е.Н. Горскова, В.Ф. Экгардт. – Челябинск: УГМАДО, 2005. – 32 с.

4.Бирич Т.А. Результаты лечения больных с кератоконусом / Т.А. Бирич, А.Ю. Чекина, Н.И. Аксенова // Офтальмология Беларуси. – 2010. – №1 (4).

5.Nowak D.M. The genetics of keratoconus / D.M. Nowak, M. Gajecka // Middle East Afr. J. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 18, No.1. – P. 2-6.

6.Karimian F., Aramesh S., Rabei H.M. et al. Topographic evaluation of relatives of patients with keratoconus // Cornea. – 2008. – Vol.27. – P.874–878.

7.Owens H., Gamble G. A profile of keratoconus in New Zealand // Cornea. – 2003. – Vol.22. – P.122–125. 

8.Aknin C., Allart J.F., Rouland J.F. Unilateral keratoconus and mirror image in a pair of monozygotic twins] // J. Fr. Ophtalmol. – 2007. – Vol.30. – P.899–902. 

9.Weed K.H., MacEwen C.J., McGhee C.N. The variable expression of keratoconus within monozygotic twins: dundee University Scottish Keratoconus Study (DUSKS) // Cont Lens Anterior Eye. – 2006. – Vol.29. – P.123–126. 

10.Schmitt-Bernard C., Schneider C.D., Blanc D., Arnaud B. Keratographic analysis of a family with keratoconus in identical twins // J. Cataract Refract Surg. – 2000. – Vol.26. – P.1830–1832.

11.Parker J., Ko W.W., Pavlopoulos G., Wolfe P.J., Rabinowitz Y.S. et al. Videokeratography of keratoconus in monozygotic twins // J Refract Surg. – 1996. – Vol.12. – P.180–183. 

12.Hughes A.E., Dash D.P., Jackson A.J., Frazer D.G., Silvestri G. Familial keratoconus with cataract: linkage to the long arm of chromosome 15 and exclusion of candidate genes // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2003. – Vol.44. – P.5063–5066.

13.Rabinowitz Y.S. The genetics of keratoconus // Ophthalmol Clin North Am. – 2003. – Vol.16. – P.607–620.

14.Wheeler J. The Genetics of Keratoconus: A Review / J. Wheeler [et al.] // Reprod. Syst. Sex. Disord. – 2012. – Vol. 3, No.6.

15.Dimasi D.P., Burdon K.P., Craig J.E. The genetics of central corneal thickness // Br J Ophthalmol. – 2010. – Vol.94. – P.971–976. 

16.Pedersen U., Bramsen T. Central corneal thickness in osteogenesis imperfecta and otosclerosis // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. – 1984. – Vol.46. – P.38–41. 

17.Evereklioglu C. et al. Central corneal thickness is lower in osteogenesis imperfecta and negatively correlates-vith the presence of blue sclera // Ophthalmic Physiol Opt. – 2002. – Vol.22. – P.511–515. 

18.Cohen E.J. Keratoconus and normal-tension glaucoma: a study of the possible association with abnormal biomechanical properties as measured by corneal hysteresis (An AOS Thesis) // Trans Am Ophthalmol Soc. – 2009. – Vol.107. – P.282–99. 

19.Gordon M.O. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma // Arch Ophthalmol. –2002. – Vol.120. – P.714–720. 

20.Cornes B.K. et al. Identification of four novel variants that influence central corneal thickness in multi-ethnic Asian populations // Hum Mol Genet. – 2012. –  Vol.21. – P.437–445.

21.Lu Y. et al. Common genetic variants near the Brittle Cornea Syndrome locus ZNF469 influence the blinding disease risk factor central corneal thickness // PLoS Genet. – 2010. – Vol.6: e1000947. 

22.Vitart V. et al. New loci associated with central cornea thickness include COL5A1, AKAP13 and AVGR8  // Hum Mol Genet. – 2010. – Vol.19. – P.4304–4311. 

23.Vithana E.N. et al. Collagen-related genes influence the glaucoma risk factor, central corneal thickness // Hum Mol Genet. – 2011. – Vol.20. – P.649–658. 

24.Burdon K.P., Macgregor S., Bykhovskaya Y., Javadiyan S. et al. Association of Polymorphisms in the Hepatocyte Growth Factor Gene Promoter with Keratoconus // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2011. – IOVS, October 2011. –Vol. 52, No. 11. – P.8514-8519

25.Chwa M., Atilano S.R., Reddy V., Jordan N. et al. Increased stress-induced generation of reactive oxygen species and apoptosis in human keratoconus fibroblasts // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2006. – Vol.47. – P.1902-1910.

26.Balasubramanian S.A., Mohan S., Pye D.C., Willcox M.D. Proteases, proteolysis and inflammatory molecules in the tears of people with keratoconus // Acta Ophthalmol. – 2012. – Vol.90. – e303–e309.

27.Lema I., Duran J.A. Inflammatory molecules in the tears of patients with keratoconus // Ophthalmology. – 2005. – Vol.112. – P.654–659.

28.Lema I., Sobrino T., Duran J.A., Brea D., Diez-Feijoo E. Subclinical keratoconus and inflammatory molecules from tears // Br J Ophthalmol. – 2009. – Vol.93. – P.820–824.

29.Nemet A.Y., Vinker S., Bahar I., Kaiserman I. The association of keratoconus with immune disorders // Cornea. – 2010. – Vol.29. – P.1261–1264.

30.Wisse R.P., Kuiper J.J., Gans R. et al. Cytokine expression in keratoconus and its corneal microenvironment: a systematic review // Ocular Surf. – 2015. –  Vol.13. – P.272–283.

31.Jun A.S., Cope L., Speck C. et al. Subnormal cytokine profile in the tear fluid of keratoconus patients // PLoS One. – 2011. – Vol.6. – e16437.

32.Temple S. Alleles carried at positions −819 and −592 of the IL10 promoter affect transcription following stimulation of peripheral blood cells with Streptococcus pneumoniae / S. Temple, E. Lim, K. Cheong [et al.] // Immunogenetics. – 2003. – Vol. 55, № 9. – P. 629–632. 

33.Costa G.C. Functional IL-10 Gene Polymorphism Is Associated with Chagas Disease Cardiomyopathy / G.C. Costa, M.O. da Costa Rocha, P.R. Moreira [et al.] // J. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 199, № 3. – P. 451–454. 

34.Agrawal V.B. Corneal epithelial wound healing / Vinay B. Agrawal, Ray J. Tsai // Indian J. Ophthalmol. – 2003. – Vol. 51, № 1. – P. 5–15.

35.Wilson S.E. The corneal wound healing response: cytokine-mediated interaction of the epithelium, stroma, and inflammatory cells / S.E. Wilson, R.R. Mohan, R. Ambrósio [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. – 2001. – Vol. 20. – P. 625–637. 

36.Ebihara N. Role of the IL-6 classic- and trans-signaling pathways in corneal sterile inflammation and wound healing / N. Ebihara, A. Matsuda, S. Nakamura [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2011. – Vol. 52, № 12. – P. 8549–8557.

37.Sotozono C. Cytokine expression in the alkali-burned cornea / C. Sotozono, J. He, Y. Matsumoto [et al.] // Curr. Eye Res. – 1997. – Vol. 16, № 7. – P. 670–676.

38.Ferrari S.L. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women / S.L. Ferrari, L. Ahn-Luong, P. Garnero [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88, № 1. – P. 255–259.

39.Fishman D. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman, G. Faulds, R. Jeffery [et al.] // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 102, № 7. – P. 1369–1376.

40.Kristiansen O. Association of a functional 17beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females / O. Kristiansen // Hum. Mol. Genet. – 2003. – Vol. 12, № 10. – P. 1101–1110.

41.Kucherenko A. M., Pampukha V. M., Drozhzhyna G. I., Livshits L. A. IL1β, IL6 and IL8 gene polymorphisms involvement in recurrent corneal erosion in patients with hereditary stromal corneal dystrophies // Цитологія і генетика. – 2013. – Vol.47, No. 3. – P.42-45.

42.Yi Lu, Veronique Vitart, Kathryn P Burdon et.al Genome-wide association analyses identify multiple loci associated with central corneal thickness and keratoconus // Nat Genet. – 2013. – Feb; 45(2). – P.155–163. 

43.Aldave A. The genetics of the corneal dystrophies / A. Aldave // Dev. Ophthalmol. – 2011. – Vol. 48. – P. 51–66. 

44.Kannabiran C. TGFBI gene mutations in corneal dystrophies / Chitra Kannabiran, Gordon Klintworth [et al.] // Hum. Mutat. – 2006. – Vol. 27, № 7. – P. 615–625.

45.VM Pampukha, GI Drozhyna, LA Livshits TGFBI gene mutation analysis in families with hereditary corneal dystrophies from Ukraine // Ophthalmologica. – 2004. – Vol.218 (6). – P.411-414.

46.Weidle E. Epithelial and stroma corneal dystrophies / E. Weidle // Ophthalmologe. – 1996. – Vol. 93, № 6. – P. 754–767.

47.Reinach P. The corneal epithelium: clinical relevance of cytokine-mediated responses to maintenance of corneal health / Peter Reinach, Kathryn S. Pokorny // Arq. Bras. Oftalmol. – 2008. – Vol. 71, № 6 Suppl. – P. 80–86.

48.Hong J.W. Proinflammatory chemokine induction in keratocytes and inflammatory cell infiltration into the cornea / J.W. Hong, J.J. Liu, J.S. Lee [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2001. – Vol. 42, № 12. – P. 2795–2803.

49.Torres P. The role of cytokines in corneal immunopathology / Paulo Torres, Aize Kijlstra // Ocul. Immunol. Inflamm. – 2001. – Vol. 9, № 1. – P. 9–24.

 

Автори засвідчують про відсутність конфлікту інтересів, які б могли вплинути  на їх думку стосовно предмету чи матеріалів, описаних та обговорених в даному рукопису. 

Поступила 15.01.2020